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X fragile - Europe

Syndrome X fragile

FXTAS

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FXTAS (connaissances en 2012 - Dr Gaëtan GARRAUX - Colloque 16-11-2012)
Syndrome de tremblement ataxié lié au syndrome X fragile

 

Information pour les familles et les personnes concernées par le syndrome X-fragile
et les professionnels

 

Définition du syndrome X fragile et de ses conséquences

Le syndrome X-fragile est un ensemble de symptômes associés au gène FMR1 situé sur le chromosome X. Il peut se présenter sous trois stades de mutation différents : "normal", "prémuté" (prémutation) ou "muté" (pleine mutation).

La prémutation ou la mutation complète donne un phénotype comportemental qui est définit par un ensemble de symptômes liés au X-fragile. Les filles sont généralement mieux épargnées que les garçons et elles peuvent avoir une vie "normale".

- Le syndrome X fragile (FXS) : une mutation d'un gène du chromosome X avec une transmission héréditaire et qui affecte le développement intellectuel, comportemental et social, tant des hommes que des femmes avec des manifestations différentes ;

- L’insuffisance ovarienne précoce liée au X fragile (FXPOI) : certaines femmes auront un fonctionnement particulier des ovaires qui pourrait les conduire à l’infertilité ou leur donner une ménopause précoce. Les femmes adultes porteuses d’un gène FMR1 prémuté sont dites "porteuses" ;

- Le tremblement et l'ataxie liés au X fragile (FXTAS) : un développement tardif (plus de 50 ans) d'un problème neurologique responsable de tremblements, de troubles de mémoire et d’équilibre. Il apparaît chez certains adultes relativement âgés (plus particulièrement les hommes) chez qui un gène FMR1 prémuté est détecté.

 

Mode de transmission et diagnostics

- Les hommes et les femmes porteurs d'une prémutation du gène FMR1 sont susceptibles de transmettre cette prémutation à leur descendance ;

- les hommes porteurs d'une prémutation la transmettent à leur(s) fille(s) et non à leur(s) fils ;

- Les femmes porteuses d'une prémutation ont un risque de 50% de transmettre celle-ci à leurs enfants des deux sexes

- Seule la prémutation transmise par la mère peut se transformer en une mutation complète et être la cause du syndrome de l’X fragile ;

- Pour beaucoup d’hommes adultes atteints de FXTAS, c'est souvent après qu’un de leurs petits-enfants ou qu'un autre parent a reçu un diagnostic de syndrome de l’X fragile ou de porteur de la FMR1, que celui-ci est posé chez eux également.

 

Pour un diagnostic fiable (lecture de l'ADN) accompagné d'une information complète, nous proposons aux personnes concernées de consulter un généticien (dans un Centre de Génétique) pour être informés des conséquences potentielles d'un résultat positif (de mutation ou de prémutation) ou négatif.

 

Le gène FMR1

Le gène FMR1 peut être porteur de mutations qui visibles lors de la "lecture de l'ADN".

L'alphabet génétique est composé de 4 lettres : ACGT. Une région spécifique du gène FMR1 comporte normalement moins de 45 répétitions du triplet CGG. Nous parlons de mutation complète du gène FMR1 quand ce triplet s'y répète plus de 200 fois. La prémutation est définie par un nombre intermédiaire (souvent entre 55 à 200) de répétitions du triplet CGG.

 

Symptômes du syndrome tremblement-ataxie

Le tremblement et l'ataxie liés au X fragile apparaissent entre les âges de 50 à 80 ans. Les symptômes observés par les membres de la famille (et souvent attribués à l’âge) comprennent :

- un tremblement intentionnel si on tend la main pour prendre un objet ou verser un liquide ;

- un problème d’équilibre (ataxie) occasionnant une démarche titubante et des chutes assez fréquentes ;

- une certaine rigidité des extrémités et une lenteur qui font penser au "parkinsonisme"

- une instabilité d’humeur, de l’irritabilité et d’autres changements de la personnalité ;

- un déficit de la mémoire court terme ;

- un déclin intellectuel graduel.

 

Le diagnostic du FXTAS est basé sur :
- un examen neurologique sur les signes précités

- un test positif de porteur de la prémutation FMR1 (prémutation syndrome X-fragile)

- les résultats d’une IRM correspondant au FXTAS tels les lésions de la matière blanche dans le cerveau ou une atrophie généralisée du cerveau.

- Les personnes atteintes de FXTAS sont peu ou pas suffisamment diagnostiquées. Elles sont confondues avec d’autres maladies comme Parkinson ou Alzheimer, une forme de démence, un AVC ou une neuropathie périphérique.

Les personnes présentant un de ces symptômes pourraient améliorer leur qualité de vie en sollicitant un examen neurologique via leur médecin vers un neurologue. Toutes les informations sont sur notre site http://www.www.x-fragile.eu.

Dans le cadre du syndrome X-fragile, les premiers diagnostics remontent aux années 2001.

 

Evolution et facteurs de risques

Ce syndrome clinique évolutif "FXTAS" est souvent décrits par des symptômes légers qui s’aggravent au fil du temps. 

L'évolution des symptômes peut varier fortement d’un individu à l’autre. Beaucoup ne se ressentent pas les effets jusqu’au jour où certaines tâches de la vie quotidienne deviennent difficiles et que des problèmes de marche nécessite une assistance.

Certaines personnes peuvent présenter une ataxie et/ou un tremblement essentiel sans développer de troubles psychiatriques ou cognitifs.

Les hommes porteurs d’une prémutation X fragile sont susceptibles de développer un FXTAS à partir de l’âge de 50 ans. 

Ce syndrome n’est pas actuellement décrit chez les personnes présentant une mutation complète. Il atteint de façon plus fréquente et sévère les porteurs masculins. 

Des spécialistes estimeraient qu’un tiers des hommes porteurs pourraient développer le syndrome bien les travaux de recherche soient toujours en cours actuellement dans ce domaine spécifique.

Actuellement, aucun remède ne permet de guérir le FXTAS mais une meilleure prise en charge des symptômes peuvent contribuer à réduire la progression et la sévérité de ce FXTAS.

Des médicaments peuvent accompagner les personnes et améliorer leur qualité de vie par un traitement adapté du tremblement et de certains effets sur les plans psychiatriques ou physiques.

Psychomotricité, kinésithérapie et assistance psychologique peuvent aussi apporter un soulagement et une meilleure qualité de vie.

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Congrès 2008 – TORINO - 4 & 5 avril 2008

Dra. Montserrat Milà CAP de Secció de Genètica Moléculaire Servei de Biochimie i genètica Hôpital Moléculaire Clínic Barcelone Spain

Le syndrome du chromosome X fragile (SXF) est la cause la plus commune que retard mental familial, en affectant un homme sur 2500 et une femme sur 8000 femmes de la population espagnole selon une étude effectuée dans notre Service (Rifé et al. 2003).  Il est hérité comme un bouleversement mendélien de type dominant lié au chromosome X avec une pénétrance incomplète (80% pour les hommes et 30% pour les femmes).  L'expressivité clinique est très variable. Malgré le type d'héritage, il existe des hommes et des femmes porteurs du syndrome.  Nos études signalent qu’un homme sur 1233 et d'une femme sur 411 femmes sont porteurs.  

L'homme porteur est appelé NTM (Normal Transmiting Male).  En 1991, on a décrit le défaut moléculaire du syndrome dans le gène FMR1 (Fragile Mental Retradation type 1).  Ce gène codifie une protéine FMRP chez des individus normaux mais elle il est absente ou intensément diminuée dans les individus affectés.  La modification moléculaire consiste fondamentalement en un accroissement variable d'une zone répétitive (CGG)n le premier exon, la zone non traduite, accompagné d'une hyperméthylation de l'île CpG adjacent du gène FMR-1 et de l'inactivité de ce dernier. L'inactivité du gène et par conséquent, le manque de synthèse de la protéine est la cause de la manifestation clinique qui est probablement due plus à la hyperméthylation de l'île CpG qu'à l'amplification de la zone répétitive en elle.

Les manifestations cliniques du Syndrome X-fragile sont fondamentalement le retard mental, des caractéristiques dysmorphiques, macroorchidie chez les hommes et du retard mental chez les femmes.

 

Le nombre de répétitions CGG est un polymorphisme dans la population générale.  

- Dans certaines limites, entre 6 et 50 répétitions, le gène se comporte normalement et exprime une protéine appelée FMRP.  Chez les individus normaux, l'île CpG non méthylé et le gène est transcrite.

- Quand le nombre de répétitions se situe entre 52 et 200, le gène passe à un état de prémutation, mais l'île CpG est maintenue sans méthylation et par conséquent, on à transcrire la protéine, mais le nombre de répétitions acquiert une instabilité tant au niveau méiotique comme mitotique de sorte que chaque fois que le chromosome passe par une division cellulaire le nombre de répétitions CGG augmente.  Dans cette situation, nous avons des individus porteurs du risque d'avoir descendance affectée.

- À partir des 200 répétitions, le gène passe à un état de mutation complète, l'île CpG adjacent souffre une hyperméthylation et le gène FMR1 n'est pas transcrit.  L'individu manifeste le syndrome s'il est un homme et dans 30% des cas, si c'est une femme. L’hyperméthylation de l'île CpG est détectée seulement chez des individus avec la mutation complète en étant relié avec le manque de transcription. L'expansion de la zone répétitive est le responsable du syndrome dans 98% des cas.  Les 2% restant correspondent à des mutations différentes à celles décrites pour la zone répétitive (CGG)n comme mutations ponctuelles, délétions .... bien qu'ils donnent lieu toujours à une perte de fonction du gène FMR1 et par conséquent, à l'absence de la protéine FMRP. Le gène a été décrit en 1991 (Oberlé et al) comme responsable de RM (retard mental).

Pendant 10 années, nous avons cru que les porteurs (nombre de répétitions CGG situé entre 50 et 200) étaient asymptomatiques et que son seul problème était le risque d'avoir descendance touchée par le syndrome. Nous savons actuellement qu'il n'en est pas ainsi et qu'au moins, il existe deux pathologies complètement différentes au RM qui sont associées à l'état de porteur et de la ménopause précoce (POF). Un type d'ataxie cérébelleuse d'apparition tardive (FXTAS).

Des études effectuées en population espagnole révèlent que tandis que l'incidence de ménopause précoce est de 1% dans la population générale, est de 12.2% entre les femmes porteuses de la prémutation (Mallolas et al 2001, Durent 2001).

Étonnamment, ceci ne se produit pas chez les femmes porteuses de la mutation complète. On suggère qu'une variation dans les niveaux de transcription du gène FMR1 contribue au développement de la ménopause précoce.

La découverte clinique la plus significative entre les hommes porteurs de la prémutation (NTMs) est la description d'un syndrome tremblement cérébelleux et atrophie corticale cérébelleuse chez des hommes d'un âge avancé (Hagerman et al. 2001). Ce syndrome a été appelé FXTAS (Fragile X Tremor Ataxie Sydrome). À partir de la cinquantaine, il commence à montrer des difficultés pour s'habiller, conduire, écrire et manger. Le déroulement est progressif, il y a perte de mémoire et de la fonction exécutive, de l'anxiété, du parkinsonisme, de la neuropathie périphérique, du tremblement essentiel et du mauvais fonctionnement autonome.

Il a été décrit que les NTMs peuvent développer un tremblement postural et d'action qui est accompagnée d'ataxie cérébelleuse dans des phases plus tardives. En outre, quelques patients peuvent présenter d'autres symptômes comme parkinsonisme, dysfonctionnement dans l’autonomíe ou affectation d’un nerf périphérique (Hagerman et al. 2002).  

Au début, dans le peu de cas constatés, à partir des 50 ans, le développement du FXTAS est progressif. Dans des phases avancées de la maladie, les patients peuvent présenter un tableau clinique semblable aux patients affectés d'atrophie multisystémique variante cérébelleuse (Msa-c). La résonance magnétique cérébrale (RMI) montre : ventricules développés, légère atrophie corticale et atrophie cérébelleuse grave et de tronc cérébral, de modification du signal de ceux moyens cérébelleux pédoncule et de la substance blanche cérébrale dans les séquences T2, ainsi qu'une augmentation de la taille des ventricules cérébraux. Au moyen d'études volumétriques de RMI, on a mis en évidence que chez les hommes prémutés, le cérébelleux, le complexe amygdale-hippocampe, celui caudado, l'ínsula, le tálamo gauche et le virement pré et post central droit sont de taille accrue et que les changements dans celui caudado et l'ínsula sont en rapport avec le niveau de mRNA (Brumberg et al. 2002).

Les études post mortem ont permis d'identifier la présence d'inclusions eosinofílicas intranucléaires dans des neurones et des astrocitos en NTMs (grec et à au 2002). En ce qui concerne les découvertes de laboratoire, les hommes NTMs ne présentent pas de retard mental dû au fait qu’ils synthétisent la protéine FMRP. Cependant, diverses études ont mis en évidence une augmentation significative des niveaux de mRNA, de sorte que cette augmentation est reliée avec le nombre de répétitions CGG.

Dans la limite supérieure de la prémutation (100-200 CGG), la quantité de mRNA est accrue quelque 5 fois, tandis que les niveaux de protéine paraissent être réduits (Tassone et à au 2000, Kenneson et à au 2001, Primerazo 2002).  Le syndrome FXAS affecte aussi femmes bien qu'avec une incidence plus petite.  Pour le moment, on ne connaît pas l'incidence de cette affectation, bien qu'on calcule qu’elle pourrait correspondre à un tiers des hommes des porteurs.  Après la révision de 150 familles SFX, nous avons vu qu'environ 10% de ces dernières présentent un membre avec FXTAS (manuscrit en préparation).

Afin de déterminer son implication entre les ataxies espino-cérébelleuses (SCA) dans notre population, nous avons effectué une étude sur 154 individus (87 hommes et 67 femmes) âgés de 45 ans avec soupçon clinique de SCA. À tous, nous avons étudié l'expansion de la FMR1 en mettant en évidence trois individus porteurs de la prémutation et après l'exploration clinique, neurologique et radiologique. Nous sommes arrivés à la conclusion qu'il s'agissait d'individus FXTAS.  Ceci nous donne une incidence de FXTAS dans cette population de ~2%. (Rodriguez-Revenga et à au 2007).  D'autre part, 95 individus ont été choisis avec un soupçon clinique de la Corée Huntigton et une expansion négative pour le gène IT15 (HD) (62 hommes et 33 femmes) de plus de 50 ans chez lesquelles nous avons étudié la région répétitive de FMR1. Entre les individus analysés, nous avons détecté un homme de 58 ans avec une expansion de 65 triplets CGG, ceci nous donne une incidence de FXTAS de ~1% dans cette population.

Le fait d'avoir trouvé un porteur de la prémutation dans cette population met en évidence que le FXTAS est encore un syndrome inconnu chez les spécialistes et que son incidence dans la population d'individus avec des bouleversements de la marche n'est pas négligeable. Pour cela, nous considérons nécessaire la réalisation de l'essai de l'expansion de FMR1 à tout individu qui consulte par un bouleversement de ce type. (Rodriguez-Revenga L, et à au 2008 en presse).

Chez des individus prémutés, il existe une élévation du mRNA de FMR1 et une diminution des niveaux de FMRP, de sorte que tout au plus le nombre de répétitions CGG s'approche de la limite supérieure de la prémutation, les niveaux mRNA et baisse s'élèvent plus la synthèse de FMRP.

Tout cela fait conclure qu'une augmentation excessive de mRNA ou un déficit modéré de FMRP peut produire des pathologies différentes à celle causée par la mutation complète comme pourrait être la ménopause précoce chez les femmes ou le FRAXTAS tant chez des hommes comme chez des femmes dont un certain nombre de patients avec la prémutation.  L'ensemble de données obtenues avec des études chez des prémutées et les comparaisons du mRNA chez les prémutés et mutés complets a proposé un nouveau modèle génétique sur le syndrome X fragile, qui modifie certains des concepts traditionnels (Hegerman et al.2003, Loesch et al.2003, Jacquemont et al.2003 y Leehey et al.2003).

Selon ce modèle, il existerait, outre le défaut connu dans la transcription du gène un problème dans la traduction.  En accord avec le modèle classique il existe un défaut dans la transcription dérivé de la méthylation du gène ; toutefois, à partir de la découverte de l'augmentation du mARN dans la haute gamme de prémutation et dans la faible gamme de mutation complète, on déduit qu'il existe une augmentation d'activité de transcription peut-être comme une tentative de compenser le défaut de traduction qui conduit à une diminution de la protéine. Ceci signifie que le gène continue à fonctionner et continue à produire la protéine, même dans le faible rang de mutation complète bien que ce soit dans des quantités très faibles.

Cette observation conduit à l'hypothèse suivante : l'expansion du triplet CGG dans le rang de la prémutation empêche une traduction correcte étant donné des changements dans la conformation de ceux transcrits du gène FMR1.

L'augmentation de la transcription peut donner lieu à un mécanisme de feedback de l'efficacité de la traduction.

Des conclusions, les signes cliniques que nous pensons sur le FXTAS sont les suivants :

- Début au-dessus des 50 ans, ataxie, tremblement, perte de mémoire, déficit de fonctions exécutives, anxiété, retraite, démence, neuropathie périphérique, faiblesse musculaire proximal, mauvais fonctionnement autonome.

- En ce qui concerne les études radiologiques : modification symétrique du signal dans des moyens cérébelleux pédoncule en T2 et Flair, atrophie cérébrale et cérébelleuse modérée (grave 20%) et modification signal de substance blanche cérébrale profonde.

- On observe aussi une atrophie cérébrale globale avec marquée perte de cellules de Purkinjey espongiosis de la substance blanche cérébrale et cérébelleuse.

- Les patients avec ataxie de début tardif et/ou traitement du mouvement devraient être testés pour la prémutation du gène FMR1, spécialement si la RM montre une modification du signal dans ceux des moyens cérébelleux pédoncules ou s'il existe une histoire familiale de retard mental, le diagnostic de FXTAS a une double importance chez ces patients : la première connaître la cause de sa pathologie et la deuxième donner le Conseil génétique.