FXPOI – POF

Syndrome de tremblement ataxié lié au syndrome X fragile

(connaissances en 2011 – Colloque 18-11-2011)

Définition du syndrome X fragile
et de ses conséquences

Le syndrome X fragile est un ensemble de symptômes associés au gène FMR1 situé sur le chromosome X. Il peut se présenter sous trois stades de mutation différents : « normal« , « prémuté » (prémutation) ou « muté » (pleine mutation).

La prémutation ou la mutation complète donne un phénotype comportemental qui est définit par un ensemble de symptômes liés au X-fragile. Les filles sont généralement mieux épargnées que les garçons et elles peuvent avoir une vie « normale ».

  • Le syndrome X fragile (FXS) :
    Une mutation d’un gène du chromosome X avec une transmission héréditaire et qui affecte le développement intellectuel, comportemental et social, tant des hommes que des femmes avec des manifestations différentes ;

  • L’insuffisance ovarienne précoce liée au X fragile (FXPOI) :
    Certaines femmes auront un fonctionnement particulier des ovaires qui pourrait les conduire à l’infertilité ou leur donner une ménopause précoce. Les femmes adultes porteuses d’un gène FMR1 prémuté sont dites « porteuses » ;
  • Le tremblement et l’ataxie liés au X fragile (FXTAS) :
    Un développement tardif (plus de 50 ans) d’un problème neurologique responsable de tremblements, de troubles de mémoire et d’équilibre. Il apparaît chez certains adultes relativement âgés (plus particulièrement les hommes) chez qui un gène FMR1 prémuté est détecté.

Le Gène FMR1

Le gène FMR1 peut être porteur de mutations qui visibles lors de la « lecture de l’ADN ».

L’alphabet génétique est composé de 4 lettres : ACGT. Une région spécifique du gène FMR1 comporte normalement moins de 45 répétitions du triplet CGG. Nous parlons de mutation complète du gène FMR1 quand ce triplet s’y répète plus de 200 fois. La prémutation est définie par un nombre intermédiaire (souvent entre 55 à 200) de répétitions du triplet CGG.

Symptômes du syndrome tremblement-ataxie

Le tremblement et l’ataxie liés au X fragile apparaissent entre les âges de 50 à 80 ans. Les symptômes observés par les membres de la famille (et souvent attribués à l’âge) comprennent :

  • Un tremblement intentionnel si on tend la main pour prendre un objet ou verser un liquide ;

  • Un problème d’équilibre (ataxie) occasionnant une démarche titubante et des chutes assez fréquentes ;

  • Une certaine rigidité des extrémités et une lenteur qui font penser au « parkinsonisme » ;

  • Une instabilité d’humeur, de l’irritabilité et d’autres changements de la personnalité ;

  • Un déficit de la mémoire court terme ;

  • Un déclin intellectuel graduel.

Symptômes de l’Insuffisance ovarienne précoce et de ménopause précoce liée au syndrome X fragile (POF – FXPOI)

L’insuffisance ovarienne précoce est la conséquence d’un fonctionnement réduit ou anormal des ovaires qui pourrait conduire à une fertilité réduite voire une infertilité. Elle provoquerait aussi des cycles menstruels irréguliers ou faisant défaut, à une forme de ménopause précoce (POF) ou à des taux d’hormones anormaux (FSH).

La ménopause précoce est définie par l’arrêt des règles avant l’âge de 40 ans, c’est la manifestation la plus sévère de l’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile.  Dans le cas du X-fragile, l’âge est parfois plus proche (en 1999, on parlait de 32 ans !).

Les femmes non porteuses du X fragile peuvent également souffrir d’une insuffisance ovarienne précoce ou d’une ménopause précoce mais pour d’autres raisons que celle liées au syndrome X fragile.

Insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile et la ménopause

Même si certains symptômes de l’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile ressemblent à ceux de la ménopause (telles les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale), il est important de consulter pour éviter une grossesse non désirée ou au contraire, prendre les mesures pour avoir un autre enfant.

Pourquoi ne s’agirait-il pas d’une ménopause précoce ?

  • Parce que les femmes atteintes d’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile pourraient être enceintes car leurs ovaires peuvent toujours libérer des ovules.

    Une femme ménopausée ne peut pas être enceinte car ses ovaires ont cessé toute production d’ovules

  • Parce que les femmes atteintes d’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile pourraient connaître un retour de leurs cycles menstruels mais pas les femmes ménopausées.

Quels sont les facteurs de risques ?

Des études montrent que +/- 20 à 25 % des femmes porteuses d’une prémutation X fragile sont atteintes d’insuffisance ovarienne précoce.

Nous ne pouvons que leur recommander de prendre contact avec un généticien en vue d’un « Conseil Génétique » dans un Centre de Génétique. Il nous semble important d’être suffisamment informés, notamment parce que :

  • Les femmes porteuses d’une prémutation sont ménopausées en moyenne cinq ans plus tôt que les non porteuses ;

  • Les femmes porteuses d’une prémutation doivent être prudentes même si elles pensent à une absence de fertilité, une consultation médicale précise s’impose pour une éventuelle confirmation et les mesures de contraception restent nécessaires si elles veulent éviter une grossesse ;

  • Les femmes porteuses d’une prémutation ont un risque élevé d’avoir des enfants atteints du syndrome X fragile pouvant présenter un retard mental et des troubles comportementaux à des degrés variables de sévérité ;

  • Du fait des niveaux d’hormones réduits dus à l’insuffisance ovarienne précoce, le risque d’ostéoporose est plus rapide chez les femmes atteintes ;

  • Bien que dans l’état actuel des connaissances, le risque chez la femme semble réduit, une femme prémutée pourrait cependant développer un FXTAS (beaucoup plus fréquent chez l’homme – voir l’onglet précédent « FXTAS »). ;

Vu le mode transmission particulier, le seul conseil que nous pouvons vous donner est de solliciter un « Conseil Génétique » auprès d’un généticien dans un Centre de Génétique au vu des risques encourus par les membres de la famille d’une personne porteuse d’une prémutation X fragile.

FXPOI en quelques points

Comment le gène FMR1 se transmet-il ?

  • Les hommes autant que les femmes peuvent être des porteurs du gène FMR1 et peuvent transmettre la prémutation à leur descendance.

  • Les hommes prémutés transmettent la prémutation à leurs filles et non à leurs fils.

  • Les femmes prémutées présentent un risque de 50 % de transmettre à chaque grossesse la prémutation à leurs enfants des deux sexes.

  • seule une femme prémutée peut transmettre cette prémutation transformée en mutation complète, qui est la cause du syndrome X fragile et la transmettre à ses enfants.

Comment être enceinte avec une insuffisance ovarienne précoce ?

Votre gynécologue peut tenter des traitements favorisant la fertilité et vous inviter à consulter un Généticien pour recevoir un « Conseil Génétique ».

Si j’ai une insuffisance ovarienne précoce et que je n’ai jamais été testée pour le X fragile, quels sont les risques que je sois porteuse d’une prémutation ?

Si vous souffrez d’insuffisance ovarienne précoce, vous êtes peut-être porteuse d’une prémutation X-fragile même en l’absence de ce diagnostic au niveau familial élargi et sans difficulté intellectuelle ni comportementale.

Comment dépister le syndrome X fragile ?

Prendre rendez-vous chez un médecin généticien dans un centre de génétique pour un test d’ADN sur le gène X fragile (FMR1) et recevoir un Conseil Génétique. Il existe des Centres de Génétique dans tous les pays européens et plus particulièrement près des CHU (Centre Hospitaliers Universitaires).